Células-tronco mesenquimais autólogas oferecem um novo paradigma para a regeneração da glândula salivar

International Journal of Oral Science volume 15, Número do artigo: 18 (2023) Citar este artigo

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A disfunção da glândula salivar (SG), devido à radioterapia, doença ou envelhecimento, é uma manifestação clínica que tem o potencial de causar doenças orais e/ou sistêmicas graves e comprometer a qualidade de vida. Atualmente, o padrão de atendimento para essa condição permanece paliativo. Uma variedade de abordagens foi empregada para restaurar a produção de saliva, mas falharam em grande parte devido a danos nas células secretoras e na matriz extracelular (nicho). O transplante de células alogênicas de doadores saudáveis tem sido sugerido como uma solução potencial, mas nenhuma população definitiva de células-tronco SG, capaz de regenerar a glândula, foi identificada. Alternativamente, as células-tronco mesenquimais (MSCs) são abundantes, bem caracterizadas e, durante o desenvolvimento/homeostase do SG, se envolvem na sinalização cruzada com o epitélio do SG. Além disso, o potencial de transdiferenciação dessas células e sua capacidade de regenerar tecidos SG foram demonstrados. No entanto, descobertas recentes sugerem que o status "imunoprivilegiado" de MSCs adultas alogênicas pode não refletir seu status pós-transplante. Em contraste, as MSCs autólogas podem ser recuperadas de tecidos saudáveis e não representam um desafio para o sistema imunológico do receptor. Com os recentes avanços em nossa capacidade de expandir as MSCs in vitro em matrizes específicas de tecido, as MSCs autólogas podem oferecer um novo paradigma terapêutico para a restauração da função SG.

A glândula salivar (GS) é composta por uma complexa rede de unidades secretoras e sistemas ductais que produzem e transportam saliva, uma solução hipotônica contendo fosfatos de cálcio supersaturados, lubrificantes, agentes antimicrobianos, tampões e enzimas digestivas, que desempenha um papel importante na manutenção saúde oral e geral.1 Existem três pares de SGs principais em mamíferos: a glândula parótida (contendo principalmente ácinos serosos), a glândula submandibular (uma glândula mista com ácinos mucosos e demilunos serosos) e a glândula sublingual (contendo principalmente ácino). Além disso, há uma série de SGs menores (principalmente ácinos mucosos) na mucosa oral. Recentemente, um quarto par principal de SG, o SG tubário, foi identificado na nasofaringe posterior e na cavidade nasal.2

As unidades secretoras (ou seja, os ácinos) em SGs humanos consistem em células serosas e mucosas que estão conectadas em sequência aos ductos intercalados, estriados e excretores. A salivação é um processo secretor de dois estágios em que as células acinares produzem uma saliva primária, que é subsequentemente modificada pelo sistema ductal. Além de um fluido aquoso/aquoso, os ácinos serosos secretam muitas proteínas, incluindo amilase, enquanto os ácinos mucosos secretam mucinas de alto peso molecular para lubrificação. Os produtos acinares são modificados pelo sistema ductal, que secreta eletrólitos K+ e reabsorve Na+, Cl- e HCO3-, tornando a saliva hipotônica em relação ao soro. No geral, a função secretora complexa dos SGs é rigidamente regulada pelos sistemas nervosos dos receptores parassimpático-muscarínicos e simpáticos-adrenérgicos e do sistema circulatório (isto é, fluxo sanguíneo).

Este sistema secretor delicadamente equilibrado pode ser interrompido por lesão física (por exemplo, terapia de irradiação), distúrbios autoimunes (por exemplo, Síndrome de Sjögren [SS]), medicamentos (por exemplo, anticolinérgicos, anti-hipertensivos e ansiolíticos) ou envelhecimento, e estes as interrupções podem alterar significativamente a produção de saliva.3,4,5 Como há uma grande variação entre os pacientes nas taxas de fluxo salivar basal e no estado de saúde, é extremamente difícil estabelecer uma relação causal entre a xerostomia e os efeitos colaterais comumente encontrados de um determinado classe de medicamentos (por exemplo, medicamentos anti-hipertensivos).6,7 No entanto, há suporte para a ideia de que o número de medicamentos indutores de xerostomia tomados por um indivíduo pode desempenhar um papel mais importante na hipofunção clínica de SG e xerostomia do que um medicamento específico por si só .8,9,10

15 Gy.83,84 Considering the damage caused by ionizing radiation exceeding 15 Gy to SG secretory cells, it is remarkable that AQP1 gene therapy has shown some degree of effectiveness in these patient cohorts. A related concern is that the vectors carrying the therapeutic transgenes are susceptible to the host immune response. For example, adenoviruses, such as Ad5, have been shown to efficiently transduce salivary epithelium, resulting in a transient, high level of aquaporin expression. However, shortly thereafter, the virus is rapidly cleared by an acute immune reaction.85,86,87 Moreover, the use of viral vectors come with safety concerns involving insertional mutagenesis as well as interference from the host immune response, which has the potential to limit therapeutic dosing and exclude certain patient populations. To overcome these concerns, ongoing clinical trials of AQP1 gene therapy have employed adeno-associated viruses (AAVs), which are less immunogenic and capable of longer-lasting gene expression relative to adenoviruses.83,84/p>

80% of the regenerated acini were derived from these de-differentiated multipotent progenitors. Similarly, Shubin et al. showed that acinar cells under conditions of stress or injury have the ability to display plasticity and transition to a ductal cell phenotype.130 Finally, to determine if these SG repair processes have evolved from the developmental pathways reviewed above or represent a distinct regenerative pathway, Minagi et al. employed the duct-ligation model to induce SG damage and then tracked Ki67+ cells, along with the expression of AQP5, CK7, tubulin beta 3 (TUBB3) and smooth muscle actin (SMA).131 By comparing differences in histology and marker expression, the investigators were able to show that SG development and regeneration represent two distinct processes, driven by marked differences in spatiotemporal patterns of gene expression. Taken together, the evidence from these injury/repair models suggest that some relatively small degree of SG damage can be repaired by an endogenous population of progenitor cells; however, the involvement of a resident population of multipotent stem cells in these regenerative processes cannot be confirmed or ruled out.132,133/p>

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